Síndrome de Pitt-Hopkins

¿Qué es el Síndrome de Pitt-Hopkins?

Pitt Hopkins es un trastorno genético raro que resulta de una mutación del gen TCF4 o una deleción en la región del cromosoma 18 donde se encuentra el gen TCF4 ^. TCF4 es un factor de transcripción. Las mutaciones o deleciones en esta región interrumpen la capacidad del cuerpo para llevar a cabo el desarrollo y la función normales del sistema nervioso, lo que resulta en un retraso en el desarrollo y una discapacidad intelectual. Hay aproximadamente 250 casos conocidos con PTHS. Se hereda a través de un patrón autosómico dominante. Una copia del gen alterado causa PTHS. La mayoría de los casos resultan de nuevas mutaciones sin antecedentes de trastorno en la familia. ⁽⁶⁾

Signos y síntomas

Los principales síntomas de la afección son graves. Pueden incluir:

Discapacidad intelectual

La discapacidad intelectual de las personas con síndrome de Pitt Hopkins tiene de moderada a grave. Las habilidades motoras generalmente están bastante retrasadas, lo que incluye caminar. Los niños suelen tener una marcha de base ancha e inestable. El lenguaje expresivo es limitado o totalmente ausente. Para algunas personas, las habilidades del lenguaje receptivo están relativamente intactas. Las estrategias multimodales que incluyen intercambio de símbolos, gestos y dispositivos de salida de voz permiten la comunicación de algunas personas afectadas con el síndrome de Pitt Hopkins.

Problemas de respiración

La hiperventilación, como la respiración rápida, seguida de períodos de apnea, como la respiración lenta o la retención de la respiración, puede desencadenarse por emociones o fatiga. Estas anomalías respiratorias desaparecen durante el sueño. Los pacientes pueden verse azules en los labios o la piel, perder el conocimiento y desarrollar dedos de manos y pies ensanchados y redondeados. Esto se debe a la disminución crónica de los niveles de oxígeno.

Epilepsia

Las convulsiones recurrentes afectan a aproximadamente la mitad de las personas diagnosticadas con el síndrome de Pitt Hopkins.

Ojos y Visión

Los problemas de visión son comunes con el síndrome de Pitt Hopkins. Estos pueden incluir miopía grave y ojos cruzados (estrabismo).

Rasgos faciales

• una boca ancha
• estrabismo
• Arco de cupido prominente
• Miopía
• Orejas con hélix grueso y sobredoblado
• Labio superior en forma de carpa
• Labio inferior evertido
• Raíz nasal marcada
• Ojos hundidos
• Puente nasal ancho y picudo
• Dientes muy espaciados
• Ojos hundidos
• Paladar ancho y superficial

Las personas con este síndrome suelen ser bajas en comparación con otros miembros de su familia. También pueden tener un tamaño de cabeza más pequeño. Las convulsiones pueden estar presentes. Los escáneres cerebrales a menudo muestran algunas anomalías específicas. Hay pequeñas diferencias en la forma de los dedos y también se encuentran pies delgados. El estreñimiento también puede ser uno de los problemas. El habla es muy limitada en el síndrome de Pitt Hopkins. Las personas con síndrome de Pitt Hopkins tienen tendencia a sonreír con frecuencia y cierta inestabilidad al caminar. El estreñimiento es una característica prominente de PTHS. (7), (8), (10)

Factores de riesgo

Un padre con un mosaicismo pasaría el cambio en el gen a todas las células de un niño. Este niño puede tener el cambio en todas las células del cuerpo pero no en forma de mosaico. Un hermano o hermana que está sano y no heredó el gen modificado no tiene un mayor riesgo de tener un hijo con Pitt-Hopkins.

En 2009, un grupo alemán describió dos familias con dos hijos cada una en una familia con Pitt-Hopkins. Al principio, estos se caracterizaron por tener Pitt-Hopkins, pero después de un tiempo se dieron cuenta de que, de hecho, solo se parecían al síndrome de Pitt-Hopkins. En estas familias encontraron que en cada familia el niño afectado tenía dos cambios en uno de los dos genes, es decir, CNTNAP2 y NRXN1. En estas familias el gen se heredó de forma autosómica recesiva. ⁽⁹⁾

Causas de Pitt Hopkins

Base genética

El síndrome de Pitt Hopkins es causado por una mutación o una eliminación completa del  gen TCF4  . Los genes son instrucciones que le dicen al cuerpo cómo crecer y desarrollarse. Los genes se encuentran en los cromosomas. Las deleciones y cambios que se llaman mutaciones, el  TCF4  hace que el gen deje de funcionar correctamente. En esta etapa el cuerpo pierde una instrucción importante. Este resultado de los problemas médicos y de desarrollo asociados con el síndrome de Pitt Hopkins. Los cambios en  los genes CNTNAP2  y  NRXN1  son responsables de características médicas y de desarrollo similares a las que se encuentran en el síndrome de Pitt-Hopkins.

18q- y PTHS

El gen TCF4  está ubicado en el brazo largo del cromosoma 18. Algunas personas que tienen 18q distal no  ven el gen TCF4 . Tales individuos a menudo tienen hallazgos similares a los de los pacientes con PTHS. Pero estos individuos se refirieron a tener 18q-. La razón puede deberse a características adicionales de PTHS; los individuos también pueden tener características comúnmente asociadas con 18q- distal, como canales auditivos estrechos y deficiencia de la hormona del crecimiento. ^{(1), (4), (6)}

¿Cómo diagnosticar el Síndrome de Pitt Hopkins?

Hallazgos de resonancia magnética

Muchas personas con síndrome de Pitt Hopkins tienen cambios en el cerebro que solo se pueden detectar con una resonancia magnética. El cambio más común encontrado es un pequeño cuerpo calloso. Este cuerpo calloso es un haz de nervios que conecta el lado izquierdo y derecho del cerebro. Esto puede estar asociado con algunos de los problemas neurológicos.

También se han observado cambios en el núcleo caudado. El núcleo caudado es una parte del cerebro involucrada con el aprendizaje y la memoria. Los efectos de estos cambios no se comprenden bien.

Ojos y visión

Los problemas de visión son comunes en personas con síndrome de Pitt Hopkins. Los ojos pueden cruzarse llamado estrabismo y también se ha informado miopía llamada miopía. Como los problemas de visión son posibles con PTHS, las personas deben hacerse exámenes de la vista con regularidad.

Ortopédico

Las personas con síndrome de Pitt Hopkins pueden tener una curvatura de la columna llamada escoliosis. Las anomalías en los pies son bastante comunes en este síndrome. El problema más común del pie es el pie plano, también llamado pie plano. Muchas personas con PTHS tienen pies pequeños y delgados.

Estas personas pueden consultar a un especialista en ortopedia. Los aparatos ortopédicos e insertos, la cirugía y la terapia pueden ayudar a abordar los problemas ortopédicos.

genitourinario

Los hombres con síndrome de Pitt Hopkins pueden tener algunos cambios en la región genital. Los testículos pueden no estar completamente descendidos. Algunos de los casos pueden requerir corrección quirúrgica.

Gastrointestinal

El problema gastrointestinal más común con el síndrome de Pitt Hopkins es el estreñimiento crónico. Esto puede ocurrir durante la infancia, la niñez o los adultos. La medicación puede ayudar a tal problema. Otro problema común con este síndrome es el reflujo. El reflujo ocurre cuando el contenido del estómago fluye hacia arriba. Esto conduce a dolor, irritabilidad y vómitos. Los medicamentos pueden ser útiles para las personas con reflujo. Los casos severos requieren cirugía.

La enfermedad de Hirschsprung se ha informado en un individuo con PTHS. Esta condición implica un cambio en los nervios del intestino grueso. La estenosis pilórica también se ha encontrado con el síndrome de Pitt Hopkins. La estenosis pilórica es un cierre o estrechamiento del lugar donde el contenido del estómago ingresa a los intestinos. Para estos problemas, es apropiada una derivación a un gastroenterólogo.

Crecimiento

Generalmente, las personas con PTHS son más bajas que otros niños y adultos de la misma edad. Además de la estatura baja, muchas personas con PTHS tienen microcefalia o un tamaño de la cabeza que cae por debajo del percentil 3. ^{(2), (3), (5)}

Tratamiento y Terapias

El tratamiento para el síndrome de Pitt Hopkins es sintomático y actualmente no se conoce una cura para él.

Las personas afectadas a menudo se benefician de anteojos y dispositivos de ayuda para la comunicación. Los síntomas como convulsiones, estreñimiento e hiperrespiración se controlan con medicamentos. La hipoterapia, la fisioterapia, las calumnias y los aparatos ortopédicos son algunas de las modalidades que se utilizan para ayudar a las personas y desarrollar la fuerza para disminuir las limitaciones físicas. La integración sensorial, el habla y las terapias conductuales pueden ayudar a mejorar la calidad de vida de una persona afectada. ⁽⁸⁾

Pronóstico

La mayoría de las estrategias de tratamiento para los trastornos genéticos no alteran la mutación genética subyacente. Algunos trastornos se han tratado con terapia génica. Esta técnica experimental consiste en cambiar los genes de una persona para prevenir o tratar la enfermedad. La terapia génica, junto con muchos otros enfoques de tratamiento y control de las afecciones genéticas, se encuentra en estudio en ensayos clínicos. ⁽¹⁰⁾

Referencias:

1. Amiel J, Rio M, de Pontual L, Redon R, Malan V, Boddaert N, Plouin P, Carter NP, Lyonnet S, Munnich A, Colleaux L (2007). Las mutaciones en TCF4, que codifican un factor de transcripción Helix-Loop-Helix básico de clase I, son responsables del síndrome de Pitt-Hopkins, una encefalopatía epiléptica grave asociada con disfunción autonómica. Soy J Hum Genet 80: 988-993.
2. Andrieux J, Lepretre F, Cuisset JM, Goldenberg A, Delobel B, Manouvrier-Hanu S, Holder-Espinasse M (2008). Deleción 18q21.2q21.32 que involucra a TCF4 en un niño diagnosticado por CGH-array. Eur J Med Genet 51: 172-7.
3. Ardinger H, Welsh H, Saunders C (actualizado el 30 de agosto de 2012). Síndrome de Pitt-Hopkins. En: Genereviews en eneTests Medical Genetics Information Resource (base de datos en línea). Derechos de autor, Universidad de Washington, Seattle. 1997-2013.
4. Brockschmidt A, Todt U, Ryu S, Hoischen A, Landwehr C, Birnbaum S, Frenck W, Radlwimmer B, Lichter P, Engels H, Driever W, Kubisch C, Weber RG (2007). El retraso mental grave con anomalías respiratorias (síndrome de Pitt-Hopkins) está causado por una haploinsuficiencia del factor de transcripción neuronal bHLH TCF4. Hum Molec Genet 16 (12): 1488-94.
5. Giurgia I, Missirian C, Cacciagli P, Whalen S, Fredriksen T, Gaillon T, Rankin J, Mathieu-Dramard M, Morin G, martin-Coignard D, Dubourg C, Chabrol B, Arfi J, Giuliano F, Lambert JC, Philip N, Sarda P, Villard L, Goossens M, Moncla A (2008). Deleciones de TCF4 en el síndrome de Pitt-Hopkins. Hummutat 29(11): E242-51.
6. Pitt D, Hopkins I (1978) Un síndrome de retraso mental, boca ancha y respiración excesiva intermitente. Aust Paed J 14(3):182-184
7. Rosenfeld JA, Leppig K, Ballif BC, Thiese H, Erdie-Lalena C, Bawle E, Sastry S, Spence JE, Bandholz A, Surti U, Zonana J, Keller K, Meschino W, Bejjani BA, Torchia BS, Shaffer LG ( 2009). El análisis genotipo-fenotipo de las mutaciones TCF4 que causan el síndrome de Pitt-Hopkins muestra una mayor actividad convulsiva con mutaciones sin sentido. Genet Med 11(11): 797-805.
8. Zweier C, Peippo MM, Hoyer J, Sousa S, Bottani A, Clayton-Smith J, Reardon W, Saraiva J, Cabral A, Göhring I, Devriendt K, de Ravel T, Bijlsma EK, Hennekam RCM, Orrico A, Cohen M , Dreweke A, Reis A, Nürnberg P, Rauch A (2007). La haploinsuficiencia de TCF4 causa retraso mental sindrómico con hiperventilación intermitente (síndrome de Pitt-Hopkins). Soy J Hum Genet 80: 994-1001.
9. Zweier C, Sticht H, Bijlsma EK, Clayton-Smith J, Boonen SE, Fryer A, Greally MT, Hoffmann L, den Hollander NS, Jongmans M, Kant SG, King MD, Lynch SA, McKee S, Midro AT, Park SM , Ricotti V, Tarantino E, Wessels M, Peippo M, Rauch A (2008). Delineación futura del síndrome de Pitt-Hopkins: descripción fenotípica y genotípica de 16 nuevos pacientes. J Med Genet 45: 738-744.
10. Zweier C, de Jong EK, Zweier M, Orrico A, Ousager LB, Collins AL, Bijlsma EK, Oortveld MAW, Ekici AB, Reis A, Schenck A, Rauch A (2009). CNTNAP2 y NRXN1 están mutados en el retraso mental autosómico recesivo tipo Pitt-Hopkins y determinan el nivel de una proteína sináptica común en Drosophila. Soy J Hum Genet 85: 655-666.