Tirosinemia

por Dr. Sandra Landers, MD, PhD
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QUE ES LA TIROSINEMIA?

La tirosinemia es un trastorno congénito o hereditario que implica un error metabólico que se asocia con una enfermedad hepática grave durante la infancia. Impide la capacidad natural del cuerpo para descomponer eficazmente la tirosina, un aminoácido.

La mayoría de las variantes innatas de la Tirosinemia se caracterizan por hipertirosinemia; es decir, la fabricación de niveles más altos de tirosina. Si no se trata, la condición puede ser fatal.

EPIDEMIOLOGÍA DE LA TIROSINEMIA

La tirosinemia es una afección rara, que ocurre en casi 1 de cada 100000 individuos. El tipo II de esta enfermedad afecta a menos de uno de cada 250000 individuos. Tipo III es aún más raro; con solo un puñado de casos documentados.

TIPOS DE TIROSINEMIA

Hay 3 tipos distintos de esta condición, y cada uno de ellos se caracteriza por síntomas únicos y factores de causalidad. Los siguientes son los diferentes tipos de tirosinemia.

 

Cuadro 1 – Tirosinemia

  • Tyrosinemia Tipo I
  • Tirosinemia tipo II
  • Tirosinemia tipo III

CAUSAS DE LA TIROSINEMIA

El patrón de herencia para este trastorno es autosómico recesivo, lo que significa que un niño necesita heredar 2 genes defectuosos, uno de cada padre para transmitir esta enfermedad. En los casos en que ambos padres tienen la mutación genética de la enfermedad, existe un riesgo de 1 en 4 para que un niño desarrolle tirosinemia.

La tirosinemia tipo I es un tipo de trastorno genético causado por la deficiencia de la enzima fumaratoacetoacetato (FAH) y la ácido p-hidroxifenilpirúvico oxidasa. La condición también se conoce como tirosinemia hepatorrenal y es la variante más crítica de la tirosinemia. La función principal del gen FAH es regular la producción de la enzima fumarato acetoacetasa que se requiere para descomponer o metabolizar el aminoácido tirosina. Las mutaciones del gen FAH conducen a una deficiencia de la enzima fumarato acetoacetasa, que luego conduce a una falla en la descomposición de la tirosina. La herencia de la mutación genética responsable del tipo I del trastorno ocurre de manera autosómica recesiva. Los síntomas de esta condición son causados ​​por la acumulación anormal de tirosina y / o sus metabolitos en los diversos órganos corporales. Los metabolitos son sustancias químicas que se forman como subproductos naturales de una reacción metabólica. Fumarylacetoacetate, succinylacetone y maleylacetoacetate son subproductos normales del metabolismo de tirosina. Sin embargo, pueden aumentar anormalmente en niños afectados por Tyrosinemia tipo I.

El tipo II de tirosinemia también es genético y ocurre debido a mutaciones en la tirosina aminotransferasa o el gen TAT. Este gen regula la producción de la enzima tirosina aminotransferasa que se encuentra solo en las células hepáticas o en los hepatocitos y es necesaria para descomponer la tirosina. Las mutaciones de este gen conducen a una deficiencia de la tirosina aminotransferasa que da como resultado la falla al descomponer la tirosina. Al igual que el Tipo I, la mutación genética relacionada con el Tipo II también se hereda en el patrón autosómico recesivo.

El tipo III de la tirosinemia es un trastorno muy raro que ocurre debido a una deficiencia de la enzima 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenasa que está codificada por el gen HPD.

TIROSINEMIA SÍNTOMAS

La edad de inicio, así como los síntomas específicos que se experimentan pueden diferir de un paciente a otro. La condición es más común en los recién nacidos que a menudo la exhiben con una falla característica para prosperar. Los bebés también pueden parecer irritables y letárgicos. También pueden desarrollar algunos o todos los síntomas que se enumeran a continuación:

  • Fiebre
  • Diarrea
  • Ictericia
  • Vomitando
  • Heces con sangre
  • Hepatomegalia
  • Hinchazón de piernas y pies
  • Hígado y bazo agrandados
  • Hematomas fáciles y frecuentes
  • Dificultad para subir de peso
  • Hinchazón e hinchazón abdominal
  • Mayor tendencia a sangrar, especialmente hemorragias nasales

Los síntomas comunes de esta afección incluyen trastornos renales y hepáticos, así como retraso mental.

La tirosinemia tipo I es una enfermedad progresiva y los síntomas adicionales generalmente se desarrollan durante un cierto tiempo. Estos pueden incluir:

  • Bazo agrandado
  • Retrasos del desarrollo
  • Cirrosis o cicatrización del hígado
  • Hinchazón del estómago causada por la retención de líquidos
  • Hipoglucemia
  • Hiperbilirrubinemia conjugada
  • Anomalías de coagulación
  • Niveles elevados de AFP

Las complicaciones potencialmente mortales se desarrollarán finalmente en asociación con este tipo, incluidas las deficiencias de coagulación de la sangre y la insuficiencia renal y / o hepática. Los riesgos de ascitis y hemorragia aumentan, junto con una mayor propensión al carcinoma hepatocelular. Los diversos síntomas adicionales que generalmente están asociados con el tipo I de este trastorno incluyen los siguientes:

 

  • Manifestaciones dermatológicas
  • Miocardiopatía o enfermedad del músculo cardíaco
  • Neuropatía periférica o daño al sistema nervioso periférico
  • Síndrome de Fanconi, que involucra enfermedad ósea y presión arterial altasecundaria a la disfunción tubular renal

Los niños con este tipo son más propensos a desarrollar cáncer de hígado en comparación con la población general. Los signos y síntomas asociados con el tipo II pueden eventualmente afectar los ojos, la piel y el sistema nervioso central. Las características comunes incluyen inflamaciones de la córnea o queratitis, retraso mental e hiperqueratosis palmoplantar (una afección que hace que la piel de manos y pies se enrojezca y espese).

La tirosinemia puede ser tanto aguda como crónica, y los síntomas se desarrollan de una manera algo diferente en ambos casos. En caso de tirosinemia aguda, los bebés experimentan síntomas dentro de un período de 1 mes después del nacimiento. En un corto período de tiempo, la afección puede volverse severa y se pueden requerir trasplantes de hígado de inmediato para controlar la afección. Las características comunes pueden incluir:

  • Melena
  • Epistaxis
  • Edema marcado
  • Lesiones purpúricas
  • Un olor característico a repollo

En las variantes crónicas, los síntomas progresan lentamente y toman formas menos graves. De hecho, es posible que ni siquiera sean aparentes hasta los años de la adolescencia. En tales casos, los individuos generalmente desarrollan una expresión mucho menos severa de los síntomas. Estos pacientes también necesitarán un trasplante de hígado para sobrevivir, aunque no necesitan someterse a una cirugía inmediata. De hecho, pueden tratarse pacientemente durante años si es necesario antes de someterse a una cirugía de trasplante. Debido a la influencia inhibidora de la succinilacetona sobre la ruta biosintética del hemo, los bebés con la forma crónica pueden desarrollar polineuropatía junto con crisis abdominales dolorosas, muy similar a los casos de porfiria aguda intermitente .

DIAGNÓSTICO DE TIROSINEMIA

El diagnóstico de Tirosinemia normalmente se lleva a cabo mediante análisis de orina y / o análisis de sangre que ayudan a detectar niveles elevados de tirosina junto con sus metabolitos. Las biopsias hepáticas pueden revelar la disminución de las actividades de la enzima FAH en el tejido hepático y revelar el estado de las funciones hepáticas generales. En el caso de la tirosinemia tipo II, las biopsias hepáticas pueden revelar niveles más bajos de la enzima tirosina aminotransferasa. Los niveles bajos de albúmina sérica junto con factores de coagulación también se encuentran con frecuencia en los análisis de sangre. Los niveles de bilirrubina pueden aumentar a grandes niveles y los niveles de transaminasas en sangre pueden elevarse moderada o levemente. La cuantificación de los aminoácidos plasmáticos revela un aumento selectivo en los niveles de metionina y tirosina. La cuantificación de los aminoácidos urinarios muestra una mayor excreción de todos o la mayoría de los aminoácidos; es decir, Aminoaciduria generalizada. Los estudios de imagen por lo general no se realizan a menos que haya signos de carcinoma hepatocelular o hepatoma.

El diagnóstico prenatal puede realizarse a través de la amniocentesis, un proceso que implica obtener una pequeña cantidad de líquido amniótico y luego estudiarlo para verificar los niveles de FAH o succinilacetona.

TIROSINEMIA DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Varios trastornos de salud muestran signos y síntomas similares a los de la Tirosinemia. Por lo tanto, al determinar el diagnóstico de esta condición; debe diferenciarse de tales trastornos similares para facilitar un tratamiento óptimo. Los diagnósticos diferenciales para la Tirosinemia incluyen enfermedades tales como:

    • Hepatitis B
    • Toxicidad de hierro
    • Toxicidad del paracetamol
    • Deficiencia de fructosa 1, 6-difosfatasa
    • Intolerancia a la fructosa o deficiencia de fructosa 1-fosfato aldolasa
    • Deficiencia de Galactosemia o Galactosa-1-Fosfato Uridiltransferasa

 

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TRATAMIENTO DE LA TIROSINEMIA

La tirosinemia se trata principalmente con medicamentos, cirugía de trasplante de hígado y mediante el cumplimiento de una dieta específica. La terapia médica directa debe llevarse a cabo para controlar la coagulopatía y la descompensación hepática aguda desde el principio. El reabastecimiento de los factores de coagulación agotados podría ser necesario para evitar la exanguinación. Los medicamentos y la dieta ayudan a curar la Tirosinemia Tipo I al prevenir o reducir la formación y acumulación de tirosina y sus metabolitos posteriores. La cirugía de trasplante de hígado ayuda a restaurar las actividades normales de la enzima fumaratoacetoa.

MEDICAMENTOS

En enero de 2002, la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos) aprobó el uso de la droga nitisinone (NTBC) presentada como Orfadin para el tratamiento de la tirosinemia tipo I. El medicamento ayuda a bloquear el metabolismo de la tirosina y reduce la acumulación de tirosina y su grupo de metabolitos en el cuerpo. Se usa junto con una dieta baja en proteínas.

TRASPLANTE DE HÍGADO

Muchos niños pueden requerir una cirugía de trasplante de hígado para curar la insuficiencia hepática en etapa terminal o para prevenir el desarrollo posterior de un cáncer de hígado. Sin embargo, este procedimiento se elige como último recurso para la mayoría de los casos debido al alto riesgo o mortalidad o morbilidad asociados con el mismo, el alto costo y la necesidad de terapia inmunosupresora continua para prevenir el rechazo de órganos.

La Tirosinemia Tipo II necesita ser detectada temprano para evitar la progresión de la enfermedad hacia el retraso mental. Los medicamentos orales derivados de la vitamina Aconocidos como retinoides se pueden usar para controlar las afecciones de la piel que comúnmente se asocian con esta enfermedad.

DIETA DE TIROSINEMIA

Los niños con Tirosinemia crónica o Tirosinemia tipo I deben someterse a una dieta estricta baja en proteínas que contenga tirosina, fenilalanina y metionina. Un nutricionista altamente experimentado y experto que trabaje junto con un genetista bioquímico debe supervisar los requisitos nutricionales. Deben evitarse alimentos tales como productos lácteos, carnes, así como otros alimentos ricos en proteínas como los frijoles y las nueces. Aunque una atención estricta a la nutrición junto con una ingesta adecuada de minerales y vitaminas no cura la enfermedad, aún sirve para controlar las anormalidades metabólicas asociadas, así como también para impulsar el crecimiento y el desarrollo normales.

COMPLICACIONES DE LA TIROSINEMIA

Las siguientes complicaciones pueden surgir de casos graves de tirosinemia:

 

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Cuadro 2 – Imagen de tirosinemia

  • Muerte
  • Convulsiones
  • Hepatoma
  • Daño hepático
  • Cirrosis hepática
  • Crisis abdominal
  • Neuropatía periférica
  • Carcinoma hepatocelular
  • Raquitismo secundario a RTA o acidosis tubular renal
  • Síndrome de Fanconi renal, incluida la acidosis tubular renal tipo II

PRONÓSTICO DE TIROSINEMIA

Si no se trata, los pacientes pueden morir de insuficiencia hepática crónica antes de que alcancen la edad de 2 años. En los tipos de inicio tardío, la muerte puede ocurrir por un tumor hepático o falla hepática durante la mitad de la infancia. Un trasplante hepático temprano conlleva las complicaciones y los riesgos habituales de los trasplantes de órganos importantes, como los riesgos de rechazo. El pronóstico es mejor cuando la condición se detecta y se trata temprano. Aunque la experiencia con Orfadin es limitada, se ha descubierto que previene la enfermedad renal y hepática progresiva junto con el aborto del inicio clínico fulminante. Se desconocen los resultados a largo plazo del tratamiento con este medicamento. No se sabe mucho sobre la Tirosinemia Tipo II actualmente debido al pequeño número de casos reportados registrados en revistas médicas.

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