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por Dr. Sandra Landers, MD, PhD
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DEFINICIÓN DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE

La inmunodeficiencia combinada severa (SCID) es un tipo de trastorno genético que se caracteriza por la ausencia de los linfocitos T funcionales, lo que provoca una respuesta deficiente del anticuerpo causada por la participación directa de los linfocitos B y / o un linfocito B inadecuado. activación instrumentada por células T-helper no funcionales.

La alteración de los “brazos” de las células B y las células T del sistema inmune adaptativo se produce como resultado de defectos en cualquiera de los varios genes posibles. Es la variante más crítica de las inmunodeficiencias primarias. Se ha descubierto que al menos 9 mutaciones genéticas conocidas diferentes desempeñan un papel en el desarrollo de esta enfermedad.

SCID también es conocido por otros nombres, como:

  • Alymphocytosis
  • Alfinflasia Tímica
  • Síndrome de Glanzmann-Riniker
  • Enfermedad de Bubble Boy
  • Síndrome de inmunodeficiencia mixta severa

PREVALENCIA DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE

SCID es una enfermedad rara, que ocurre en casi 1 de cada 100000 nacidos vivos. Sin embargo, algunas fuentes consideran que esto es una subestimación de su verdadera prevalencia, y la tasa real de prevalencia es de casi 1 de cada 50000 nacidos vivos. Los informes en Australia indican que casi 1 de cada 65000 nacimientos se ha visto afectado por SCID. Como esta condición es de naturaleza genética, se encuentran más casos de SCID en áreas que tienen una mayor prevalencia de apareamiento consanguíneo. Por ejemplo, se registran más casos de SCID en Marruecos que en muchas otras áreas. Casi 1 de cada 2500 bebés en la población Navajo nace con este trastorno.

TIPOS DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA

Existen varios tipos de SCID que son causados ​​por diferentes formas de mutaciones genéticas. Estos tipos se mencionan a continuación:

  • Inmunodeficiencia combinada grave ligada a X
  • Deficiencia de adenosina desaminasa (ADA)
  • Deficiencia de purina nucleósido fosforilasa
  • Síndrome de Omenn
  • Síndrome de linfocito desnudo
  • Mutación Janus cinasa-3 (JAK3)
  • SCID causado por la falta de Artemis / DCLRE1C
  • Deficiencias de las cadenas CD3
  • Deficiencia de CD45

CAUSAS GRAVES DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA

Los diversos factores responsables de SCID se discuten a continuación:

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE LIGADA AL CROMOSOMA X

La mayoría de los casos de SCID son causados ​​por mutaciones dentro del gen que codifica γ c o la cadena gamma común, una proteína que comparten los receptores de las interleucinas IL-21, IL-15, IL-9, IL-7, IL-4 e IL- 2. Estas interleucinas, junto con sus receptores, desempeñan un papel importante en el desarrollo general y la diferenciación de las células B y T. Como muchos receptores de interleuquina comparten la cadena gamma común, las mutaciones que dan lugar a una cadena gamma común no funcional pueden causar anomalías importantes en la señalización de la interleucina. Esto da como resultado un subdesarrollo y un mal funcionamiento casi completos del sistema inmune del paciente, con células NK bajas o completamente ausentes y células T y células B no funcionales.

La codificación de la cadena gamma común se realiza mediante el gen gamma del receptor de IL-2 o el IL-2Rγ. Está ubicado en el cromosoma X. Debido a esta razón, la inmunodeficiencia que resulta de las mutaciones de IL-2Rγ se conoce como inmunodeficiencia combinada severa ligada a X. Se hereda en un patrón recesivo ligado a X.

DEFICIENCIA DE ADENOSINA DESAMINASA (ADA)

Es la segunda variante más común de SCID después de la X-SCID, y es causada por la enzima defectuosa ADA (adenosina desaminasa), que es esencial para descomponer las purinas. La acumulación de dATP es causada por la falta de ADA. Este metabolito inhibe las actividades de la ribonucleótido reductasa, una enzima que reduce los ribonucleótidos para generar los desoxirribonucleótidos. La efectividad general del sistema inmune depende de la proliferación de linfocitos y, en consecuencia, de la síntesis de dNTP. La proliferación de linfocitos se ve obstaculizada sin la ribonucleótido reductasa funcional, que compromete el sistema inmunitario.

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DEFICIENCIA DE PURINES NUCLEOSIDE PHOSPHORYLASE

Este es un tipo de enfermedad autosómica recesiva que involucra mutaciones del gen PNP o purina nucleósido fosforilasa. La PNP es una enzima esencial en la vía de recuperación de la purina, cuyo deterioro puede elevar los niveles de dGTP que da como resultado una toxicidad de células T y también deficiencia.

SÍNDROME DE OMENN

La fabricación de inmunoglobulinas requiere enzimas recombinasas que se derivan de genes activadores de recombinación, a saber, RAG-1 y RAG-2. Están asociados con la primera etapa de la recombinación V (D) J, un proceso por el cual los segmentos de una célula T o ADN de una célula B se reorganizan para formar un nuevo receptor de célula B o un receptor de célula T. Ciertas mutaciones de los genes RAG-1 y / o RAG-2 previenen la recombinación V (D) J, que causa SCID.

SÍNDROME DE LINFOCITO DESNUDO

Esta es una condición autosómica recesiva en la que el MHC clase II no se expresa en la superficie celular de todas las células presentadoras de antígeno. Las proteínas reguladoras de MHC clase II se alteran en lugar de la proteína MHC II en sí misma.

MUTACIÓN JANUS CINASA-3 (JAK3)

Janus kinase-3 o JAK3 es un tipo de enzima que ayuda en la transducción aguas abajo de la señal γ c . Las mutaciones de su gen pueden conducir a SCID.

SCID CAUSADO POR LA FALTA DE ARTEMIS / DCLRE1C

La forma más crítica de SCID se nota en los Navajo y Apache de los Estados Unidos, que es causada por la falta de un gen llamado Artemis o DCLRE1C. La ausencia de este gen hace que sea imposible para los cuerpos de los niños afectados reparar el ADN o desarrollar las células que combaten la enfermedad.

DEFICIENCIAS DE LAS CADENAS CD3

Hay otras 3 formas de SCID que son causadas por mutaciones en los genes que codifican las 3 cadenas de proteínas individuales que conforman otro aspecto de CD3, el complejo receptor de células T. Estas mutaciones génicas causantes de SCID dan lugar a deficiencias de CD3 e, d, z que se heredan en patrones autosómicos recesivos.

DEFICIENCIA DE CD45

Las mutaciones en el gen que codifica el CD45 pueden dar lugar a una forma de SCID. Es una proteína que se encuentra en la superficie de todos los glóbulos blancos que se requieren para la función de las células T. Esta forma se hereda en un patrón autosómico recesivo.

SÍNTOMAS GRAVES DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA

El síntoma más prevalente observado en los bebés afectados por SCID es la presencia de varios tipos de infecciones. Por lo general, estos no son el mismo tipo de infecciones que se observan en niños normales como la tos y el resfrío. En cambio, estas infecciones pueden ser bastante graves y / o amenazar la vida y pueden incluir meningitis, neumonía o infecciones del torrente sanguíneo. Los organismos que dan lugar a infecciones en niños que, por lo demás, son sanos, pueden ser responsables de causar infecciones en niños con SCID. Alternativamente, las vacunas u organismos que generalmente no afectan a los niños con inmunidad normal pueden causar infecciones en pacientes con SCID. Uno de los organismos más peligrosos que pueden dar lugar a una neumonía rápidamente mortal es el hongo Pneumocystis jiroveci. Varicela, el virus de la varicela es otro organismo crítico que causa infección. Aunque la varicela puede causar mucha incomodidad en niños normales, la condición generalmente se limita a la piel y las membranas mucosas y tiende a desaparecer en pocos días. En bebés con SCID, la varicela puede ser fatal. No se resuelve fácilmente y podría metastatizar a los pulmones, el cerebro y el hígado. El citomegalovirus o CMV que normalmente está presente en las glándulas salivales de todos los individuos podría dar lugar a neumonía fatal en los bebés con SCID. Algunos de los otros virus peligrosos asociados con la inmunodeficiencia combinada severa incluyen el virus del herpes labial o Herpes simple; parainfluenza 3; adenovirus; poliovirus; Virus de Epstein-Barr (virus EBV o mononucleosis infecciosa); rubeola, el virus del sarampión y el rotavirus. Algunas de las otras afecciones que se observan de forma prominente en pacientes con SCID incluyen: Virus de Epstein-Barr (virus EBV o mononucleosis infecciosa); rubeola, el virus del sarampión y el rotavirus. Algunas de las otras afecciones que se observan de forma prominente en pacientes con SCID incluyen: Virus de Epstein-Barr (virus EBV o mononucleosis infecciosa); rubeola, el virus del sarampión y el rotavirus. Algunas de las otras afecciones que se observan de forma prominente en pacientes con SCID incluyen:

  • Septicemia
  • Abscesos
  • Erupciones en la piel
  • Pérdida de peso
  • Desnutrición
  • Infecciones de oído
  • Tos crónica
  • Infecciones de los senos
  • Diarrea persistente
  • Neumonía por Candida
  • Infección esofágica
  • Enfermedad pulmonar intersticial
  • Candidiasis oral profusa
  • Infecciones por hongos Candida que afectan la boca (aftas)
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Los bebés con SCID pueden desarrollar un tipo de condición de la piel que a veces se cree erróneamente que es eccema. Sin embargo, en realidad es una reacción de las células T de la madre contra los tejidos del bebé. Las células T ingresaron a la circulación de los bebés antes de su nacimiento. Esta condición reaccionaria se conoce como enfermedad de injerto contra huésped o GVHD.

DIAGNÓSTICO DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA

El diagnóstico de SCID generalmente se sospecha cuando el bebé muestra los síntomas clínicos asociados con esta afección. Los médicos también pueden realizar un conteo sanguíneo completo para evaluar el número de linfocitos de sangre periférica presentes en el niño o en la sangre del cordón umbilical. Si las pruebas iniciales revelan un recuento bajo de linfocitos, esto debe confirmarse con las repeticiones de la prueba original. Si el recuento de linfocitos todavía es bajo, las pruebas que cuentan las células T y mide la función de las células T deben realizarse rápidamente para excluir o confirmar el diagnóstico. Las manchas especiales se pueden utilizar para identificar los distintos tipos de linfocitos, a saber:

    • Linfocitos T
    • T-Linfocitos asesinos
    • Helper T-linfocitos

 

  • NK-linfocitos
  • Linfocitos B

Las pruebas de función de las células T son las pruebas diagnósticas más vitales, ya que existen otras afecciones que pueden llevar a un número menor de linfocitos. Los linfocitos sanguíneos pueden colocarse en tubos de cultivo, tratarse con numerosos estimulantes e incubarse durante varios días. Los linfocitos T normales reaccionarán a los estimulantes al someterse a la división celular, pero los linfocitos tomados de pacientes afectados por SCID normalmente no experimentan dichos cambios. También se pueden realizar pruebas para evaluar los niveles de inmunoglobulina de pacientes con SCID ya que normalmente son muy bajos en estos pacientes.

Es posible confirmar el diagnóstico de inmunodeficiencia combinada severa en el útero o antes de que el bebé nazca en caso de que se haya encontrado un niño previamente afectado en la familia con el defecto molecular identificado. Esto se puede llevar a cabo realizando un muestreo de vellosidades coriónicas o una prueba de CVS que implica obtener y analizar las células de la placenta, o mediante amniocentesis, un proceso en el que se evalúa una muestra de líquido que rodea al bebé. El fluido contiene células fetales y se obtiene de la cavidad uterina. En la mayoría de los casos, a menos que se considere una interrupción del embarazo de la mujer debido a un feto afectado, el diagnóstico idealmente se realiza al nacer con los linfocitos de la sangre del cordón umbilical.

A la mayoría de los bebés se les diagnostica SCID antes de que alcancen la edad de 6 meses. Actualmente se están llevando a cabo estudios piloto para evaluar el uso de círculos de escisión recombinantes de células T en la detección de SCID.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA

Hay una serie de condiciones de salud que muestran signos y síntomas similares a los de SCID. Por lo tanto, al determinar un diagnóstico de inmunodeficiencia combinada grave; es necesario diferenciarlo de tales condiciones similares para asegurarse de que el médico pueda optar por la opción de tratamiento adecuada. Los diagnósticos diferenciales para SCID incluyen condiciones tales como:

  • Fibrosis quística
  • Enfermedad de Leiner
  • Trastornos de células T
  • Dermatitis atópica
  • Linfohistiocitosis
  • Enfermedad de Letterer-Siwe
  • Agammaglobulinemia
  • Hipoplasia del pelo del cartílago
  • Enfermedad de injerto contra huésped
  • Síndrome de Wiskott-Aldrich
  • Inmunodeficiencia primaria
  • Infección con TORTA CONGÉNITA
  • Agammaglobulinemia Bruton
  • Trastornos linfoproliferativos
  • Trastornos combinados de células T y células B
  • Otros tipos de hipogammaglobulinemia
  • Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana
  • Inmunodeficiencia ligada a X con Hyper IgM
  • Aspectos inmunológicos del síndrome DiGeorge
  • Manifestaciones cutáneas de la enfermedad del VIH
  • Síndrome de hiperinmunoglobulinemia E (trabajo)
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TRATAMIENTO DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA

El trasplante de médula ósea es el método de tratamiento más utilizado para curar la inmunodeficiencia combinada grave. Utiliza un donante emparentado no relacionado o relacionado, o un donante medio compatible que podría ser cualquiera de los padres. El tipo de trasplante medio compatible se denomina trasplante de médula ósea haploidéntica. Estos trasplantes de médula ósea hacen necesario agotar la médula del donante de todas las células T maduras para evitar las posibilidades de desarrollar enfermedad de injerto contra huésped (GVHD). Debido a esta razón, un sistema inmune funcionalmente funcional tarda mucho más en formarse en un individuo que se somete a un trasplante de médula ósea haploidéntico en comparación con otro paciente que recibe un trasplante compatible. En general, los trasplantes realizados durante los primeros 3 meses de vida tienen una alta tasa de éxito hoy en día. Los médicos también han tenido algún tipo de éxito con los trasplantes en el útero que se llevaron a cabo antes del nacimiento del niño, así como también mediante el uso de la sangre del cordón umbilical que tiene una gran cantidad de células madre. Los trasplantes en el útero permiten que el feto forme un sistema inmune completamente funcional dentro del entorno estéril del útero. Sin embargo, sería difícil detectar o tratar complicaciones como GVHD si ocurren.

Hoy en día, la terapia génica también se usa como una medida alternativa para el trasplante de médula ósea. Una transducción del gen faltante a las células madre hematopoyéticas mediante el uso de los vectores virales se está probando actualmente en SCID ligada a X y ADA SCID.

La terapia de reemplazo con inmunoglobulina (IgIV) puede ayudar a reemplazar los anticuerpos faltantes que resultan del defecto de las células B. Esta forma de tratamiento se recomienda para pacientes que tienen más de 3 meses de edad y que ya han desarrollado infecciones.

Algunos métodos no curativos para tratar SCID también están en uso. Estos incluyen el aislamiento inverso que implica el uso de flujo de aire laminar, así como barreras mecánicas que aislan al paciente afectado de los patógenos nocivos que están presentes en el entorno externo. La terapia de reemplazo enzimático es otro procedimiento no curativo utilizado para tratar ADA-SCID. En este procedimiento, al individuo afectado se le aplican inyecciones de adenosina desaminasa acoplada con polietilenglicol (PEG-ADA) que ayuda a metabolizar los sustratos tóxicos de la enzima ADA y previene su acumulación. El tratamiento con PEG-ADA también puede ayudar a restaurar la función de las células T a corto plazo, lo que generalmente es suficiente para eliminar cualquier signo de infección existente antes de que los médicos procedan con tratamientos curativos, como el trasplante de médula ósea.

COMPLICACIONES GRAVES DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA

Los pacientes con SCID pueden sufrir las siguientes complicaciones:

    • Septicemia
    • Meningitis
    • Neumonía
    • Infecciones de oído
    • Diarrea crónica
    • Infecciones de tordo
    • Hipogammaglobulinemia
    • Enfermedad de injerto contra huésped (GVHD)

 

PRONÓSTICO DE INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA

Si no se tratan, los bebés afectados con SCID generalmente mueren dentro del primer año de vida debido a episodios recurrentes de infecciones graves. Es necesario un diagnóstico temprano para prevenir el desarrollo de infecciones o complicaciones potencialmente mortales. El tratamiento con trasplante de médula ósea o reemplazo enzimático puede aumentar las posibilidades de supervivencia a largo plazo. Los pacientes que no están infectados, bien nutridos y tienen menos de seis meses de edad antes del trasplante disfrutan de los mejores resultados. El HSCT o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas en individuos menores de 3 o 4 meses de edad se asocia comúnmente con resultados más positivos. Los pacientes con formas menos graves de mutaciones de ADA pueden sobrevivir hasta la edad adulta.

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA EN ANIMALES

También se sabe que SCID afecta a ciertos animales, como los caballos árabes, ciertas razas de perros y ratones.

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